EGFR突變的第三代把向藥，AZD9291 (學名:奧西替尼，商品名:泰瑞沙)在中國內地上市快滿一年了， 再加上該藥物上市之前(以及之后)，大量病友服用孟加拉版的仿制藥， 對該藥物出現耐藥的晚期肺癌病友越來越多。然而，特異性的第四代靶向藥并未出現:眾多病友對下一步如何治療，存在數不清的困惑。今天，貝塔醫生挑選最熱門的相關問題，做一下簡單的科普。

1.AZD9291是否耐藥，如何評價?

藥物是否耐藥，疾病是否進展，在絕大多數情況下要以影像學為準，可測量病灶增大超過20%或出現了新的轉移灶，就是耐藥。而患者一般情況變差、 體力下降、癥狀加重、腫瘤標志物升高等，均不能作為獨立的判斷標準。

在臨床工作中，經常遇到病友及家屬單獨憑癥狀加重或者腫瘤標志物升高，就“武斷”地判定藥物已經耐藥，匆匆忙忙停藥或者更換方案，這是欠妥的。

2. AZD9291耐藥的原因?

幾乎所有的藥物治療都會出現耐藥現象，其根本原因是由于癌細胞的異質性以及動態變化在一個大的腫瘤組織中，幾乎沒有兩個癌細胞是完全相同的—— 

這就像人類社會有六七十億人口，作力人類這個物種，每個人都有相同的一面(都有兩只手、一個鼻子、一 張嘴等)，但全世界很難找到兩個完全一模一樣的人(即使是同卵雙胞胎，也是有差異的) .

因此。當病友服用某種藥物時，一部分癌細胞對藥物敏感，逐步被殺滅:而幾乎必然地存在著對藥物耐藥的癌細胞，一開始這部分細胞可能占比很少， 但是隨著時間推移，逐步繁殖、擴增和富集了起來，漸漸地就表現為臨床上可觀察、可測量的耐藥現象。

3.AZD9291耐藥的機制?

攜帶EGFR T790M突變的晚期肺癌患者，接受AZD9291靶向藥治療，中位無疾病進展生存時間約為10-12個月。目前來看，耐藥的機制主要分為3大類: EGFR基因上又產生的新的突變，其他基因發生了變異，轉化為小細胞肺癌。

① EGFR基因又發生了新的突變:最常見的是C797S突變，大約占15% 40%的病人是由于產生了這個新的耐藥突變，導致了9291的失靈，目前針對這個新突變正在研發第4代靶向藥。其他的少見耐藥突變包括: L718Q. G796D等解決這類問題的根本途徑。 就是期待更新的靶向藥，能特異性地針對這類突變。“升級打怪” ，以至于無窮。

②其他基因發生了變異: EGFR信號通路被9291給阻斷了，為了活命，癌細胞可以變著法子激活其他的信號通路，比如HER2擴增，BRAF基因突變，MET基因擴增。KRAS突變等——解決這類問題，或許需要靠同時使用9291以及針對性的第二種、第三種靶向藥。 比如同時攜帶EGFR和BRAF基因突變的病友，或許可以試一試聯合使用AZD291以及BRAF抑制劑。

③轉化為小細胞肺癌:大家都知道肺癌分為兩大類——小細胞癌和非小細胞癌。攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌，接受靶向治療后，一部分會轉變為小細胞肺癌， 這個現象在接受第一代靶向藥的患者中其實下少見，現在也已經報道出現在了小部分服用AZD9291的病人身上——對于這類病友， 可以考慮使用小細胞肺癌方案進行化療，目前已經有部分成功的案例。

4.AZD9291利藥后，疾病進展分為哪幾種類型?

①緩慢進展:這類病友，全身的一個或多個病灶很緩慢地進展。幾里米的腫瘤，大半年了才增長零點幾個厘米。如果是這種情況，繼續9291治療，或者9291聯合個溫和的、 單藥的化療，都是可取的。

②局部進展:病人在接受9291治療過程中，出現某個局部的單發或者少數幾個病灶的進展。比如新出現了一個骨轉移， 或者出現了一個不算大的肝轉移。 那么可以考慮繼續9291治療，同時對進展的局部加一點干預(骨轉移可以放療，肝轉移可以介入等)，

③全面進展:病人出現了全身的、多發的、快速的進展。這類疾病進展是最兇險、預后最差的。一般我們會建議停用9291,考慮化療或者根據耐藥的原因，給予針對性的治療。

5.2016年Nature報道的“第4代靶向藥”EAI045, 進展如何?

這個藥物由于生物利用度、毒副作用等原因，諾華公司已經停止開發。貝塔博土也反對病友去找所謂的原料藥來進行盲試。

6.什么是C797S順式和反式突變?

攜帶EGFR敏感突變的病友，最常見的突變類型是L858R點突變或者19號外顯子缺失突變:而對第一代靶向藥耐藥，最常見的突變是T790M點突變:這些突變，一般只發生在其中一條染色體上。 也就是要么來自于媽媽的那條7號染色體上的EGFR同時發生了敏感實變和耐藥突變:要么來自于爸爸的那條7號染色體的EGFR同時發生了敏感突變和耐藥突變。然后這樣的病人開始接受AZD9291治療，平均10個月后，又耐藥了，耐藥的原因或許正是由于發生了C797S點突變。但是這個突變可以還是發生在原來那條染色體上，也可以是發生在另外一條原本好端端的染色體上——三個突變， 都在同一條染色體上，我們稱為順式:假如C797S突變發生在了另外一條染色體上， 那就是反式。目前的研究顯示，順式突變更常見。

針對C7975反式實變:目前已經有國內外兩大研究團隊，幾乎同時發現:同時使用AZD9291+第一代靶向藥，或許可以克服耐藥。

針對C797S順式實變:有動物試驗提示聯合使用愛必妥聯合ALK抑制劑AP26113(brigatinib,布加替尼)，或許可以克服耐藥，但是目前缺乏人體試驗數據。

7.AZD3759是個什么藥?

這也是種EGFR抑制劑，一 款專門針對攜帶EGFR突變、合并腦轉移的晚期肺癌患者而開發的“大殺器”。已經公布的臨床試驗數據顯示: 18名患者攜帶EGFR突變、合并腦轉移，從來沒有吃過其他靶向藥，直接吃AZD3759-腦轉移的有效率為83%， 疾病控制率為89%，其中1人是完全消失:顱外的有效率72%，控制率為94%， 從數據上看，該藥物對于顱外病灶的控制率和AZD9291大致相當，但是對于腦轉移的控制率要高。

因此，對于部分由于腦轉移病灶進展或者新發而耐藥的患者，AZD3759或許是一個可供選擇的法項。不過，目前尚缺乏直接的證據顯示:對于AZD9291而藥的肺癌腦轉移患者，接受AZD3759治療，療效一定很好。

8. AZD9291耐藥后，聯合XL184或者INC280,有沒有用?

AZD9291耐藥后，不少病友不想再次穿刺活檢，不想再次行基因檢測，不想加化療，不想做放療，上來就抱著饒幸心理， 聯用其他的靶向藥。這里面最常被提及的兩個藥物是: 抗血管生成藥物XL184 (卡博替尼)以及MET抑制劑INC280,

吳一龍教授曾經公布過一組臨床試驗的數據: 83名對第一 代第二代EGFR抑制劑耐藥的、MET擴增陽性(免疫組化3個加號，或者免疫組化2個加號基因檢測證實)的晚期肺癌患者，給予易瑞沙+INC280治療，有效率為18%，疾病控制率為80%，副作用主要是:低白蛋白血癥、水腫、沒有食欲以及淀粉酶升高這項臨床試驗入 組的全是明確為MET擴增的病人，即使如此，EGFR抑制劑聯合INC280的有效率依然只有18%;對于AZD9291耐藥后，沒有做過基因分析，不知道是不是攜帶MET擴增的病人，盲目嘗試把向藥聯用280,其有效率或許是不容樂觀的。

另一項臨床試驗數據，揭示了EGFR抑制劑聯合XL184的療效。64名對特羅凱耐藥的晚期肺癌患者接受XL184聯合特羅凱治療，有效率是8.2%。隨后，該研究小組又按照上述小規模臨床試驗探索出來的最佳劑顯進行了拓展試驗，結果最初入組的14名患者。有效率只有6.7%，試驗被迫提前結束。

事實上，后來的研究提示，對MET抑制劑敏感的或許是那些MET基因14號外顯子跳躍突變的病友，對XL184敏感的或許是那些RET基因融合突變的病友。而這兩類病友所占的比例是不高的，未經檢測而盲目聯合INC280或XL184, 絕大多數病友是無效的。