間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因在在NSCLC中突變率大概在5%左右，常常出現(xiàn)于亞裔非吸煙較年輕的腺癌患者，常見的突變形式是EML4-ALK的融合。ALK突變被稱為“鉆石突變”，原因是因為可選擇的靶向藥多，且有些靶向藥可逆轉(zhuǎn)上個靶向藥的耐藥，因而可以獲得更多的生存期。克唑替尼是一種一代，口服的ALK抑制劑，已經(jīng)在多個國家被批準上市，用于治療ALK基因融合的NSCLC。然而如同我們了解最多的EGFR，這個突變的基因在長期藥物暴露下也會發(fā)生再次突變從而產(chǎn)生耐藥性，另外克唑替尼入腦性不強，對于腦轉(zhuǎn)移患者收效甚微。針對上述情況，二代ALK抑制劑應(yīng)運而生，布加替尼
（brigatinib）是一種強效的ALK/EGFR抑制劑，可以強效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。基于ALTA試驗，F(xiàn)DA批準布加替尼用于治療克唑替尼用藥期間進展或無法耐受克唑替尼的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。那么布加替尼效果到底是怎樣的？對于ALK基因融合接受或未接受過克唑替尼治療的NSCLC患者效果分別又是怎樣？布加替尼對于腦轉(zhuǎn)移又是否有效？
01 藥代動力學(xué)
NCT20294573是一項評估AP26113（布加替尼）在ALK基因融合陽性的NSCLC患者中安全性和有效性的II期臨床研究，在該研究系列I期實驗劑量爬坡中（30mg-300mg/天），藥代動力學(xué)顯示布加替尼口服可迅速被吸收，達到Tmax的中位時間在口服之后的1-3小時。布加替尼藥代動力的穩(wěn)態(tài)出現(xiàn)在60-240mg/天，Cmax,SS和AUC與藥物劑量成線性增加。當(dāng)劑量爬坡到240mg/天的時候，觀察到一例3級劑量限制性毒性（高濃度丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度），300mg/天的時候，出現(xiàn)一例4級劑量限制性毒性（呼吸困難癥）。因此劑量爬坡實驗被重新展開，范圍90-240mg/天，包含一天給藥2次的方案。最終，研究者在180mg/天的方案上，補充兩種給藥方案分別為：90mg/天和90mg/天前7天，后續(xù)180mg/天。
02 患者基線信息
II期研究中，受試者需滿足所有I期研究入排指標以及相應(yīng)的II期標準，主要研究終點為出現(xiàn)客觀反應(yīng)的患者所占的比例。入組137名患者中，79名患者為NSCLC伴隨ALK基因重排，79名患者中有71名既往接受過克唑替尼治療（69名患者疾病進展，2名患者不耐受），有50名患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。
03 對比既往接受或未接受過克唑替尼治療人群的療效對比
研究期間，16名患者在治療期間或最后一次服藥后31天內(nèi)去世。研究結(jié)果顯示，8名布加替尼為初治的患者客觀反應(yīng)率為100%，其中3名為CR；既往接受過克唑替尼治療的患者中，克唑替尼為最近一次治療方案的病人為59人，其中44名患者客觀緩解，克唑替尼之后接受過其他非ALK抑制劑方案的患者為10人，其中7名患者客觀緩解。從兩種給藥劑量的亞組分析來看，既往接受克唑替尼治療進展后按90mg/天給予布加替尼的患者為13人，其中10名患者客觀緩解；90mg/天七天之后180mg/天劑量給藥的患者為25人，其中20名患者客觀緩解；給予180mg/天劑量的患者為23名，其中15人客觀緩解。
生存周期數(shù)據(jù)如下，既往接受過克唑替尼的ALK重排NSCLC患者mPFS為13.2個月，未接受過克唑替尼治療的患者mPFS尚未達到。
04 布加替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效情況
79名ALK基因重排的NSCLC患者中，50名患者確診腦轉(zhuǎn)移，46名患者可提供掃描因此可以進行數(shù)據(jù)分析，其中21名患者既往未接受過腦部放射治療。在所有腦轉(zhuǎn)移患者中，19名患者獲得客觀緩解，其中12名患者既往未接受過腦部放療。所有腦轉(zhuǎn)移患者平均mPFS達到15.6個月，其中，既往未接受過腦部放療的患者PFS達到22.3個月。
05 不良反應(yīng)
實驗期間，最常見的藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)包括惡心（53%）、乏力（43%）以及腹瀉（41%），強度主要集中于1，2級。最常見的3，4級不良反應(yīng)包括脂肪酶濃度上升（9%），呼吸困難（6%）以及高血壓（5%）。
06 討論
在ALK基因融合的NSCLC患者中，不論既往是否接受過一線克唑替尼靶向治療，布加替尼都展現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。針對腦轉(zhuǎn)移患者，布加替尼也展現(xiàn)出了具備透過血腦屏障的能力，對于腦轉(zhuǎn)移病灶具備療效。我們期待布加替尼的III期臨床研究結(jié)果。
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